Potensi Pemanfaatan Kurkumin Pada Curcuma Longa Sebagai Multiple Agent (Antiinflamasi, Neuroprotektor, dan Antioksidan): Inovasi Terapi Adjuvan pada Pasien Kusta

 Hermawan Pramudya

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Kusta merupakan penyakit tropis di Indonesia karena infeksi Mycobacterium lepra.(1,2) Penyakit ini menyerang kulit dan sistem imun manusia. Jika dibiarkan dapat menginvasi mukosa saluran pencernaan atas, mata, dan sistem saraf perifer yang dapat berujung dengan kecacatan dan kematian. Data yang dicatat oleh World Health Organization (WHO), didapat angka dari 115 negara di dunia bahwa prevalensi kusta mencapai 189.018 kasus pada akhir 2012 dan selama setahun yang sama terdata 232.857 kasus baru. (2) Ternyata angka ini meningkat dari tahun 2011 yaitu 226.626 kasus. Stastistik global juga mencatat sekitar 95% kasus kusta yang baru berasal dari 16 negara dengan prevalensi kusta tertinggi di dunia termasuk Indonesia.2 Sisanya 5% berasal dari negara lainnya. Hal ini membuat kusta bukan hanya menjadi masalah kesehatan di Indonesia saja tetapi juga menjadi masalah kesehatan dunia. Kusta banyak diderita oleh masyarakat di negara berkembang seperti Bangladesh, China, Nigeria, Sri Lanka, Brazil, Tanzania, India, Ethiopia, Kongo, Filipina, Madagaskar, Myanmar, Nepal, dan Indonesia. Ternyata, Indonesia berada di posisi tiga besar dibawah Brazil dan India sebagai negara dengan penderita kusta terbanyak di dunia yakni mencapai 20.023 penderita kusta di Indonesia, sedangkan di Brazil sebanyak 33.955 penderita dan di India mencapai 127.295 penderita kusta.2,3 Tidak tahu, apakah ini merupakan suatu hal yang harus dibanggakan atau tidak? Indonesia menjadi terkenal sebagai ladang kusta di dunia dengan prevalensi 8,3 dari 100.000 penduduk membuat masalah kusta menjadi masalah kesehatan serius di negeri kita tercinta.(3)
 

Kusta: Penyakit Tropis yang Sangat Kompleks 

Seperti yang telah dijelaskan diatas, kusta atau lebih akrab dipanggil lepra adalah salah satu penyakit infeksi kronis yang disebabkan oleh Mycobacterium leprae, mikroorganisme yang menyerang kulit, sistem imun, dan sistem saraf perifer pada manusia.(4,5) Penyakit ini berbentuk granulomatosa kronik yang juga dapat menyerang saluran pernapasan atas dan mata.(5) Rute masuknya Mycobacterium leprae ke dalam tubuh manusia masih belum dapat diketahui secara definitif. Penelitian yang pernah dilakukan, mengungkapkan bahwa rute pernapasan merupakan saluran yang cukup memungkinkan masuknya Mycobacterium leprae ke dalam tubuh manusia selain melalui kulit.(5) Ini dibuktikan dengan ditemuinya jumlah basil dari lesi mukosa hidung di kusta berkisar 10.000-10.000.000 pada pasien kusta.(5) Kulit dan mukosa hidung menjadi dua pintu keluar dari tubuh manusia yang dilalui oleh Mycobacterium leprae.(5) Berdasarkan tinjauan klinis imunologi dan bakteriologi, penyakit kusta diklasifikasikan menjadi beberapa tipe yaitu6 Tuberculoid (TL) yaitu kusta dengan lesi terlokalisasi di kulit dan saraf tepi serta diagnosis dilakukan dengan teknik biopsi kulit, Lepromatous (LL) yaitu lesi ditemukan di kulit, membran mukosa saluran pernapasan atas, sistem retikuloendotel, kelenjar adrenal, dan testis, Borderline atau Dimorphic (BL) yaitu kusta yang memiliki lesi seperti makula dan plak.(6)

Patogenesis dan Patofisiologi Lepra dalam Merusak Tubuh Manusia
Target utama dari infeksi Mycobacterium leprae adalah sel schwann pada manusia. Ini akan mengakibatkan cedera saraf perifer, cacat yang konsekuen, dan demielinaasi pada sistem saraf. Demielinisasi dan hilangnya konduktansi aksonal terjadi karena pengikatan Mycobacterium leprae pada sel schwann. Sistem saraf perifer yang diserang oleh bakteri ini dapat mengakibatkan kelemahan otot, atrofi otot, nyeri neuritik parah, dan kontraktur pada ekstrimitas atas serta bawah.(7,8) Pergeseran pada status kekebalan tubuh pasien merupakan interpretasi dari reaksi kusta. Fagositosis Mycobacterium leprae oleh makrofag monosit yang diturunkan dapat dimediasi oleh reseptor komplemen CRI (CD35), CR3 (CD11b/CD18), dan CR4 (CD11c/CD18), serta diatur oleh protein kinase.(8) Nonresponsifitas sistem imun terhadap Mycobacterium leprae juga berkorelasi denga hadirnya sitokin T helper 2 dalam sistem kekebalan tubuh manusia.(6) Mycobacterium leprae dikategorikan sebagai bakteri gram positif dengan komponen dinding sel yang berisi lipid dan glikolipid. Bakteri ini dikenal memiliki struktur virulensi yang cukup tinggi. Pada struktur tersebut, banyak ditemukan antigen peanolik glikolipid 1 (PGL-1) yang berperan aktif dalam demielinasi saraf perifer khususnya sel schwann. Di samping itu, juga ditemukan molekul-molekul proinflamasi seperti Tumor Necrosis Factor (TNF), IL-1β, dan interferon-γ yang dapat berpengaruh terhadap kerusakan jaringan karena inflamasi dan menginduksi apoptosis sel schwann.(9) Mycobacterium leprae juga hidup dan berkembang biak dalam sel endotel dan sel fagosit di berbagai organ tubuh manusia. Respon imun terhadap Mycobacterium leprae dapat dikategorikan menjadi tiga reaksi yaitu (6) reaksi kusta tipe 1 (downgrading and reversal reactions) dengan manifestasi demam ringan, lesi kulit makulopapular, neuritis, nyeri sepanjang saraf yang terinvasi Mycobacterium leprae dan disertai hilangnya fungsi, reaksi kusta tipe 2 (erythema nodosum leprosum) dengan manifestasi nodus eritematosa yang merupakan peradangan masif disertai lesi, dan yang ketiga adalah reaksi lucio dengan manifestasi plak eritematosa tidak teratur, ulserasi besar, poligonal dan mengelupasnya kulit pada kaki. Reaksi kusta merupakan bagian inflamasi akut yang secara klinis terjadi selama penyakit kusta kronik. Hal ini menjadi masalah yang kompleks karena dapat meningkatkan morbiditas akibat kerusakan saraf. Reaksi-reaksi tersebut ditandai dengan (7) edema pada tangan, kaki, dan wajah, eritema lesi kulit yang terlihat, pembentukan lesi kulit yang baru, neuritis, kerusakan saraf motorik dan sensorik. Tanda-tanda lain yang dapat muncul adalah6 munculnya nodul subkutan yang terletak di kulit normal, pembesaran kelenjar getah bening, anoreksia, dan penurunan berat badan secara drastis. Kehadiran sitokin inflamasi yang tinggi seperti TNFα, IL-6, dan IL-1β dalam serum pasien menunjukkan bahwa sitokin inflamasi pleitoprik setidaknya berperan dalam manifestasi klinis penyakit kusta.(5,7)

Curcumin Longa: Potensi Obat Herbal bagi Pasien Kusta
Kunyit digunakan sebagai obat tradisional sejak zaman dahulu kala. Hal ini membuktikan bahwa kunyit telah terbukti memiliki potensi sebagai obat. Penyakit seperti diabetes, anoreksia, penyakit hepar, sinusitis, dan penyakit imun dapat diatasi dengan kunyit.(10) Perannya sebagai antiinflamasi membuat kunyit memiliki potensi yang baik bagi pasien kusta sebagai terapi adjuvan pada multidrug therapy (MDT). Kunyit secara umum aman digunakan dalam pengobatan, kontraindikasi yang didapatkan hanyalah reaksi alergi pada kulit bagi pasien yang memiliki alergi pada komponen kunyit, iritasi lambung, kembung perut, nausea, dan diare. Selain itu, kunyit juga bersifat nontoksik yang memiliki efek alternatif yang sangat baik dalam golongan obat tradisional. Tanaman tradisional ini dikenal sebagai multiple agent karena memiliki fungsi yang sangat banyak dan kompleks. Diantaranya adalah kunyit sebagai obat antiinflamasi, neuroprotektor, menghambat luka, penyembuhan luka, diabetes, penyakit alzheimer, menghambat replikasi HIV, zat immunosupresive, obat penyakit kardiovaskular, paru-paru, nefrotoksitis, katarak, dan kemoterapi.(10,11)

Curcumin Longa sebagai Zat Antiinflamasi bagi Pasien Kusta
Kunyit berperan dalam inflamasi pada penyakit kusta dengan menurunkan tingkatan histamin serta dapat meningkatkan produksi kortison alami oleh kelenjar adrenal. Pemberian secara oral pada penderita inflamasi akut sama efektifnya dengan pemberian kortison atau phenylbutazone dan cukup efektif pada penderita inflamasi kronik sehingga mengonsumsi kunyit yang cair (seperti dalam bentuk jus) diprediksi sangat baik bagi penderita kusta. Sifat antiinflamasi dapat ditunjukkan dengan kemampuannya untuk menghambat kedua biosintesis inflamasi prostaglandin dari asam arachidonic dan fungsi neutrofil selama proses inflamasi.(11)

Curcumin Longa sebagai Zat Neuroprotektor bagi Pasien Kusta
Kemampuannya sebagai neuroprotektor membuat kunyit dapat mengantigregasi Aβ, menghambat β secretase, dan meningkatkan aktivitas asetilkolin. Kemampuan antiinflamasi pada kunyit dibuktikan dapat menghambat aktivitas NF-kβ, siklooksigenase-2 (COX-2), dan lipooksigenase yang terlibat dalam proses sintesis zat anti proinflamasi seperti leukotrin dan prostaglandin. Potensi yang dimilikinya dapat mencegah perburukan dari penderita kusta. Kemudian ada mekanisme yang ditemukan bahwa kunyit mampu menekan produksi sitokin yang menyebabkan terjadinya inflamasi dengan cara menghambat transkripsi yang diperantarai oleh protein aktivasi (AP-1) dan menekan aktivitas inducible nitric oxide synthase pada makrofag. Berdasarkan hasil studi, kunyit juga mampu mencegah kerusakan DNA fibroblas.(12) Mekanismenya dengan menghambat aktivitas lipid peroksidase dan jumlah ROS yang diinduksi oleh homosistein dengan menurunkan kadar manoldialdehid dan meningkatkan ekspresi enzim antioksidan seperti glutation peroksidase dan superoksidan dismutase. Efek ini dapat mengurangi neurotoksisitas homosistein pada penderita kusta sehingga kunyit disebut sebagai agen neuroproktektor. Ini sangat berperan dalam terjadinya stres oksidatif selama pengobatan MDT.(11,12)

Curcumin Longa sebagai Zat Antioksidan dengan Menurunkan Tingkat Stres Oksidatif
Multidrug therapy (MDT) merupakan metode pengobatan dengan kombinasi tiga obat yaitu dapson, rifampisin, dan clofazimin.(5-7) Mekanismenya dengan menghambat sintesis asam dihidrofilik oleh persaingan dengan asam para-aminobenzoik.(1) Pengobatan ini tidak boleh dilakukan sebagai monoterapi karena dapat menyebabkan resistensi obat terhadap obat lainnya. Efek samping yang didapat dari pengobatan ini antara lain urin berwarna kemerahan setelah meminum obat rifampisin, menyebabkan kulit kering dan berwarna kecoklatan atau kehitaman setelah meminum clofazimin, lainnya adalah efek samping alergi dan kulit gatal.(5) Selain efek samping tersebut, berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Taysa Ribeiro Schalcher dkk menemukan bahwa metode pengobatan ini dapat mengurangi beberapa aktivitas enzim antioksidan dan berpengaruh dalam akumulasi Reactive Oxygen Species (ROS) yang dapat menyebabkan perubahan hematologi seperti metemoglobinemia. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa penurunan sistem antioksidan sebagai katalase, peningkatan glutation, dan kenaikan metemoglobinemia dapat terjadi dalam proses pengobatan MDT. Ini dapat terjadi akibat oksidator dan ketidakseimbangan antioksidan sistemik yang disebabkan dari proses infeksi dengan MDT pada penderita kusta.(7) Manifestasi utama dari kapasitas oksidatif dapson dihubungkan dengan hidroksilamin yang menginduksi metemoglobinemia di pasien yang mungkin juga terjadi hemolisis.(1) Baru-baru ini, penelitian molekuler yang dilakukan menunjukkan bahwa sifat MDT memiliki sifat biologis yang sangat dipengaruhi oleh mekanisme redoks terkait dengan kelompok sulfon serta cincin nukleofilik analinnya. Melalui bentuk metabolisme turunan oksidatif, MDT dapat mendesak terjadinya stres oksidatif lokal yang berdampak pada makromolekul seperti protein, lemak, karbohidrat, dan asam nukleat, sehingga terjadi nekrosis selular pada pasien kusta. Kunyit melindungi tubuh manusia dari radikal bebas karena antioksidan yang tinggi.(12,13) Air dan ekstraks soluble padat kunyit serta komponen curcumin menunjukkan aktivitas antioksidan yang kuat bila dibandingkan dengan vitamin C dan vitamin E. Kunyit juga menghasilkan efek pada endothelial oxigenase-1 (sebuah protein penyebab stress) melalui pengaruh pada sel bovine aortic endothelial. Ini telah terbukti lewat penelitian in vivo yang diinkubasi selama 18 jam dengan hasil kunyit dipertinggi resisten selular kepada kerusakan okasidatif. Hal ini juga didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh Unnkrishnan dan Rao bahwa kunyit memiliki antioksidan yang tinggi. Aktivitas antioksidan pada kunyit dapat dimediasi oleh enzim antioksidan seperti dismutase superoksida, catalase, dan glutatione peroksidase. Kunyit mampu menghambat aktivitas lipid peroksidase dan beperan dalam menentukan banyaknya jumlah spesien oksigen reaktif.(10,12,13) Curcuma longa yang memiliki segudang manfaat bagi manusia dikenal sebagai multiple agent karena berperan dalam antiinflamasi, neuroprotektor, dan antioksidan. Kandungan yang dimilikinya terutama zat Kurkumin berperan sebagai terapi adjuvan bagi pasien kusta. Terapi ini harus dikembangkan lagi karena Indonesia merupakan negara dengan keanekaragaman hayati tertinggi di dunia. Hal ini dinilai sangat berpotensi untuk menurunkan atau bahkan menghentikan efek dan dampak yang muncul dari penyakit kusta sehingga perlahan-lahan prevalensi kusta di Indonesia menjadi turun. Selain itu, juga diperlukan penelitian lebih lanjut lagi untuk meyakinkan masyarakat Indonesia bahwa Curcuma longa efektif diterapkan sebagai terapi adjuvan bagi pasien kusta.

Referensi

1. Kai M, Nguyen Phuc NH, Nguyen HA, Pham THBD, Nguyen KH, Miyamoto Y, et al. Analysis of drug-resistant strains of Mycobacterium leprae in an endemic area of Vietnam. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2011 Mar 1;52(5): e127–132.
2. WHO | Leprosy [Internet]. WHO. [cited 2014 Oct 14]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs101/en/.
3. Kementrian Kesehatan R. Pedoman Nasional Program Pengendalian Penyakit Kusta. Jakarta; 2012.
4. Pinheiro RO, de Souza Salles J, Sarno EN, Sampaio EP. Mycobacterium leprae-host-cell interactions and genetic determinants in leprosy: an overview. Future Microbiol. 2011 Feb;6(2):217–30.
5. Bhat RM, Prakash C. Leprosy: An Overview of Pathophysiology. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2012 Sep 4;2012:e181089.
6. Goldsmith LA, Fitzpatrick TB, editors. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 8th ed. / [edited by] Lowell A. Goldsmith ... [et al.]. New York: McGraw-Hill Professional; 2012.
7. Walker SL, Lockwood DNJ. The clinical and immunological features of leprosy. Br Med Bull. 2006;77-78:103–21.
8. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livi gstone/Elsevier; 2010. 2 p.
9. Cecil RL, Goldman L, Schafer AI, editors. Goldman’s Cecil medicine. 24th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2012. 2569 p.
10. Wannasilp N. Curcumin—Biological and Medicinal Properties. Mahidol University; 2007.
11. Ahmed T, Gilani A-H. Inhibitory effect of curcuminoids on acetylcholinesterase activity and attenuation of scopolamine-induced amnesia may explain medicinal use of turmeric in Alzheimer’s disease. Pharmacol Biochem Behav. 2009 Feb;91(4):554–9.
12. Ataie A, Sabetkasaei M, Haghparast A, Hajizadeh Moghaddam A, Ataie R, Nasiraei Moghaddam S. An investigation of the neuroprotective effects of Curcumin in a model of Homocysteine - induced oxidative stress in the rat’s brain. Daru J Fac Pharm Tehran Univ Med Sci. 2010;18(2):128–36.
13. Bergamaschi MM, Alcantara GKS, Valerio DAR, Queiroz RHC. Curcumon could prevent methemoglobinemia induced by dapsone in rats. Food and Chemical Toxicology Journal. 2011;49(2001): 1638-1641.